完整性檢測常見問題匯總
01
完整性檢測的目的
產(chǎn)品質(zhì)量確認(rèn)
***支濾器從生產(chǎn)到放行檢測到終端客戶進(jìn)行使用，會歷經(jīng)運輸及儲存等多個操作步驟，可能會對濾器的完整性造成不良影響。因此完整性測試對于濾器的確認(rèn)非常重要：
1
確保濾器未被損壞及正確安裝；
2
確保濾器的截留精度、驗證與制造商***致的除菌性能；
3
進(jìn)行完整性檢測也是各***法規(guī)和審計的要求。
圖1：濾器從工廠生產(chǎn)與放行檢測到客戶終端使用的常見流程
產(chǎn)品工藝無菌保障及法規(guī)要求
除菌過濾是無菌藥品生產(chǎn)中法規(guī)認(rèn)可的滅菌方式之***。確認(rèn)工藝中除菌過濾器的完整性是無菌藥品生產(chǎn)確認(rèn)和放行的***個關(guān)鍵控制點。不同地區(qū)法規(guī)對于測試完整性的具體要求有所差異，差異主要在于對使用前檢測的要求，但使用后的完整性檢測是全球統(tǒng)***的做法。
02
完整性檢測方法及原理
濾器的完整性檢測分為破壞性檢測和非破壞性檢測兩種。
圖2：完整性檢測方法分類
破壞性檢測：
是指直接進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)，使用至少達(dá)到107CFU/cm2過濾面積濃度的缺陷假單胞菌 (P. diminuta) 進(jìn)行挑戰(zhàn)，確認(rèn)待檢過濾器是否可以產(chǎn)生無菌濾出液。
圖3：破壞性檢測方法示意圖
非破壞性檢測：
通常是使用完整性測試儀器，與待測濾器相連接，通過前進(jìn)流，泡點，水侵入等方法來進(jìn)行的檢測。非破壞性檢測方法示意圖見圖4。
圖4：非破壞性檢測方法示意圖
根據(jù)不同種類的濾器，可以進(jìn)行不同方法的完整性檢測：
圖5：濾器種類與檢測方法對照表
泡點檢測原理：
充分潤濕的濾膜，需要足夠大的氣體壓力克服表面張力，使液體被擠出微孔。該壓力定義為泡點壓力 “Bubble Point Pressure”。充分潤濕的濾膜，泡點壓力和膜孔徑成反比；意味著越小的孔徑，對應(yīng)越高的泡點。泡點值不受濾膜面積影響；
前進(jìn)流檢測原理：
將過濾器充分潤濕，通入低于泡點壓力的氣體，在濾出端會有***個小的氣體流量；流量產(chǎn)生的原因，在于氣體透過濾膜發(fā)生“擴(kuò)散”，濾膜面積越大，前進(jìn)流值越大；
水侵入檢測原理：
在低壓下，疏水性過濾膜會阻止水的通過。在低于水突破（水被壓通過）壓力下，少量但是可以測量的水的流量會發(fā)生，即檢測的是水的蒸發(fā)流量；
檢測方法的選擇：
由于疑似泡點區(qū)的存在，通常在小面積濾器上，常見選擇泡點法進(jìn)行檢測，大面積濾器上，通常選擇前進(jìn)流法檢測。
對于0.1 um及更高精度濾器，為避免濾器損壞，因此會選擇前進(jìn)流法檢測。
圖6：疑似泡點區(qū)域的產(chǎn)生
圖7：大面積濾芯與小面積膜片的壓差-流速曲線
03
完整性檢測常見問題及案例分享
在進(jìn)行濾器完整性檢測時，***旦出現(xiàn)測試失敗，是否意味著濾器的完整性真的不合格？以及我們將如何執(zhí)行下***步的工作流程呢？我們從《PDA Technical Report》 TR26中能找到答案：
***先我們進(jìn)行系統(tǒng)檢查和參數(shù)檢查兩部分。
系統(tǒng)檢查：
需要確認(rèn)檢測設(shè)備的連接，是否已進(jìn)行校準(zhǔn)，系統(tǒng)是否有泄露，濾芯是否被正確安裝，測試環(huán)境溫度是否在要求范圍。
參數(shù)檢查：
需要確認(rèn)是否選擇了正確的完整性檢測方法，是否使用了正確的檢測參數(shù)，是否使用了正確的潤濕溶液和潤濕程序。
在確認(rèn)系統(tǒng)檢查及參數(shù)檢查無誤之后，重新潤濕濾芯并且重新進(jìn)行完整性檢測。
圖8：完整性檢測分析決策樹-系統(tǒng)檢查與參數(shù)檢查
如果此時，完整性檢測通過，則記錄濾器完整。如果失敗，我們可以通過增加沖洗體積/時間、增加沖洗壓力、增加背壓的方式（潤濕階段1）來進(jìn)***步潤濕濾器。
對于的過濾器，不同規(guī)格的濾器的推薦沖洗流速見下表（以水作為沖洗流體）。沖洗時間通常可在30 min~60 min。增加背壓至約20 psi。
圖9：濾器沖洗推薦表
需要注意的是，增加背壓不是指增加反向壓力。而是指在正向沖洗過程中出口端也維持***定的壓力，可以通過使用閥門、較小的管道尺寸等方式實現(xiàn)。如圖10，P1＞P2，同時P2可高達(dá)20 psi。沖洗過程中使用背壓有助于排除氣泡陷阱，去除截留在膜褶中的空氣。
圖10：增加背壓裝置示意圖
空氣濾器和其他液體濾器的不同之處在于空氣濾器的疏水性。如果使用水侵入法進(jìn)行檢測，***個關(guān)鍵影響就是濾膜是否干燥，如有潤濕發(fā)生會改變?yōu)V膜疏水性，***終會影響檢測結(jié)果。可使用烘干的方式來排除潤濕的影響，對于 PTFE材質(zhì)濾器推薦的干燥參數(shù)是96 ℃烘干16小時或根據(jù)不同規(guī)格的濾器進(jìn)行吹干。如使用前進(jìn)流和泡點則不受該因素影響。
